El estudio, que ya fue publicado en una importante revista científica internacional, contempló la investigación en humanos, fases preclínicas y cultivos celulares, abriendo una nueva posibilidad terapéutica para mejorar el Alzheimer.
Un trabajo colaborativo entre laboratorios y universidades de varios países incluyendo Japón, Estados Unidos y Holanda, es el proyecto en el que está participando el director alterno del Instituto de Neurociencia Biomédica (BNI) de la Facultad de Medicina e integrante del Centro Fondap de Gerociencia, Salud Mental y Metabolismo (GERO) de nuestro plantel, Claudio Hetz. A través de esta iniciativa es que el equipo se encuentra en la etapa de patentamiento junto a la Vicerrectoría de Investigación y Desarrollo de lo que podría constituirse en un tratamiento para el Alzheimer, patología que en Chile afecta a más de 200 mil personas.
Como explicó Hetz, el trabajo desarrollado se basa en uno de los descubrimientos del doctor Jeroen Hoozemans, quien “ha contribuido a definir el rol del estrés reticular celular en enfermedades neurodegenerativas”. Hoozemans junto a su equipo de trabajo “describieron hace un par de años en neuronas de pacientes con Alzheimer, marcadores de estrés crónico como la sobreactivación del sensor de estrés IRE-1”, explicó el académico.
Es así como la hipótesis del trabajo realizado actualmente es que “la sobreactivación de los sensores de estrés, en el largo plazo, va a generar señales que son perjudiciales para las neuronas. Probablemente, cuando en una primera etapa se activa este sistema, cumple un rol de reparación; pero luego sigue y sigue activo, porque el problema no se repara, y esto se convierte en un estrés crónico, por lo que finalmente aceleran el daño”, aseguró Hetz respecto a la investigación. Es así como la solicitud de patente busca proteger el concepto de bloquear el sensor de estrés como blanco terapéutico para mejorar el Alzheimer.
Las etapas y descubirmientos de la investigación
La doctora Claudia Duran-Aniotz –investigadora del Instituto de Neurociencia Biomédica (ICBM) y de GERO- estudió muestras de pacientes clasificadas según los diferentes estadios de progresión de la enfermedad. “Ella cuantificó, en grupos de siete pacientes por estadio cuántas neuronas presentaban este sensor activado de estrés IRE1 y, de esas, cuántas tenían la proteína TAU fosforilada –que es la base de los ovillos neurofibrilares amiloides que se forman al interior de esta célula-, y lo que encontró es una relación directa: a medida que progresaba la enfermedad había más estrés y, después la mayoría de las neuronas eran positivas para IRE1 y para la proteína TAU fosforilada. Es decir, hay correlación espacial y temporal entre estos dos factores”.
Luego de ello, el equipo comenzó a ahondar respecto a si el nivel de estrés celular aumenta a medida que avanza la enfermedad. Para esto, usaron animales “que tienen cinco mutaciones familiares del Alzheimer para desarrollar una patología bien parecida, en base a presencia de dos genes que son clave para que sea hereditaria, como son la presenilina y la proteína precursora de péptidos beta amiloides”, explicó Hetz.
De esta forma, “estos ratones comienzan a acumular placas de péptidos beta amiloides en su cerebro, después presentan inflamación cerebral, desarrollan problemas sinápticos de electro fisiología, dejan de aprender y comienzan a morir las neuronas, tal como ocurre en el Alzheimer. En esa fase lo que hicimos fue eliminar genéticamente, y sólo en el sistema nervioso, el sensor de estrés celular IRE-1, y lo que vimos es que se reduce la patología de forma muy significativa: la cantidad de amiloides baja a la mitad y la inflamación casi desaparece”.
De hecho, como agregó el doctor Hetz, “demostramos que cuando hay estrés crónico estos sensores no sólo aceleran el daño neuronal, sino que además amplifican la patología, es decir los síntomas del Alzheimer. A más estrés, más péptido beta amiloide, más daño, y se genera un ciclo vicioso; entonces tal vez está en el origen de la enfermedad, cómo se va amplificando y acelerando”.
Nuevas drogas inhibidoras de estrés celular
Una última fase del estudio apuntó a comprender en cultivos celulares por qué al inhibir IRE1 en el sistema nervioso central baja la cantidad de amiloides en el cerebro, “y nos dimos cuenta de que este sensor regula la vida media de la proteína precursora del péptido beta amiloide, APP, y cuando se elimina el sensor, baja APP. Es una respuesta súper inesperada y está en la génesis del Alzheimer”, sentenció el investigador.
Por eso, el próximo paso del equipo apunta a “probar drogas que bloquean este sensor, para ver si podemos conseguir los mismos efectos protectores. Para eso tenemos una colaboración con un grupo muy importante de la Universidad de San Francisco, quienes descubrieron unas drogas que se llaman KIRA, que inhiben a IRE-1, y la usan en modelo preclínico de diabetes para prevenir el daño ocular; nosotros las queremos probar en nuestro modelo”.