Lograr entender cuál es el motivo de las enfermedades para generar efectivos fármacos que las ataquen, es una de las principales misiones de la ciencia a nivel mundial. Bajo este escenario, Chile no se queda atrás y muchos de los investigadores de nuestro país pasan sus días tratando de descubrir las causas de diversas patologías que desatan negativas consecuencias en la salud de la población.
El Dr. Juan Carlos Sáez, subdirector del Instituto Interdisciplinario de Neurociencia de Valparaíso (CINV) y académico de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Pontificia Universidad Católica de Chile, se ha interesado durante años en caracterizar la respuesta inflamatoria, un proceso general que no se refiere a una sola patología.
“Todas las enfermedades tienen respuesta inflamatoria, esta puede ser la causa o aparecer como la consecuencia de la misma. Si bien hoy en día todos los antiinflamatorios que se usan bloquean algunas de las muchas vías intracelulares que se activan durante esta respuesta, no bloquean un porcentaje que les permitan ser suficientemente efectivos en un tratamiento crónico. Con el uso de antiinflamatorios, quedan vías que no fueron bloqueadas, las que a largo plazo provocan un cambio en el fenotipo de las células, alterándolas y como consecuencia, no cumpliendo sus funciones normales. Esto en definitiva, generará desórdenes como fallas cardíacas e insuficiencias renales”, explica el Dr. Juan Carlos Sáez.
Teniendo estos antecedentes presentes, el académico eligió dos enfermedades para analizar la respuesta inflamatoria con base en un blanco molecular que le permitiese atacarlas de manera eficiente, que son los canales que permiten la comunicación intercelular. La experiencia del Dr. Sáez en esta área, se remonta a los años ochenta en la Universidad de Concepción, donde se graduó de bioquímico en 1979. Él contribuyó en la demostración de la existencia de los llamados hemicanales, una idea que se había negado por años.
“Junto a los Dres. Ennio Vivaldi Ciccero y el Dr. Bruno Günther, me informé de muchos aspectos conceptuales que me permitieron adquirir valiosos conocimientos en torno a la respuesta inflamatoria. Posteriormente, durante mi entrenamiento Doctoral y desarrollo profesional como investigador independiente, contribuí en la identificación de los canales que subyacen las comunicaciones intercelulares. En este camino, descubrimos que la mitad de estos canales, los denominados “hemicanales”, son estructuras que están en la membrana de la célula y que en condiciones normales se abren con baja frecuencia, pero bajo condiciones patológicas, se abren frecuentemente. Varios de ellos son permeables no solo a moléculas como el ATP sino que además permiten el paso del ion calcio al interior de las células. Entonces ya era reconocido que aumentos en la concentración del este ion son fundamentales para que se manifieste la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, la permeabilidad de los hemicanales a dicho ion nos indicó que estos podrían ser esenciales en el entendimiento de la respuesta inflamatoria”, explica el Dr. Sáez.
Dado que la respuesta inflamatoria es tan compleja, no solo basta con asociarla al sistema inmune, ya que hay algunas respuestas que no están vinculadas con este. “Nosotros descubrimos que un músculo denervado, se pierde el potencial de membrana debido a que expresan hemicanales. Esto favorece el ingreso de iones de calcio a las células produciendo la degeneración y atrofia de las células musculares. En todo ese proceso, las células musculares se inflaman, sintetizan y secretan citoquinas proinflamatorias que, a la vez, activan factores de transcripción asociados a la respuesta inflamatoria. Bajo este escenario, descubrimos que si se bloquean los hemicanales, el músculo no se inflama, y se recupera el potencial de membrana, quedando en un estado muy cercano al normal. Cabe destacar, que a ese músculo denervado, jamás llegó una célula del sistema inmune, sin embargo está inflamado por la activación del inflamosoma local, el cual existe en todas las células, incluyendo las del sistema inmune y del parénquima de cada tejido-órgano del cuerpo, entre ellas, fibras musculares, glías y neuronas”, acota.
Los hemicanales y la boldina
El Dr. Juan Carlos Sáez aclara que el canal es una estructura que comunica dos células y está formado por dos hemicanales. El hemicanal en tanto, está en la superficie de la membrana y comunica el exterior con el interior de una célula. “El hemicanal puede iniciar una interacción celular liberando señales como: adenosina trifosfato (ATP), glutamato o prostaglandina. Son varias moléculas pequeñas que pueden actuar en la misma célula o células vecinas. Por otro lado, si ingresa el ion calcio, se activa el inflamasoma”, agrega el bioquímico.
Durante la última década el Dr. Saez también fue el precursor de un proyecto FONDEF que abordó la acción de la boldina (compuesto del boldo) sobre estos canales. Él observó que, en pequeñas concentraciones, el compuesto bloquea los hemicanales y no los canales intercelulares, lo que contribuye mucho a dilucidar cuál de estos dos tipos de canales es el responsable de la degeneración celular producida por la inflamación.
“Descubrimos que la boldina no bloquea los canales intercelulares, lo cual fue fantástico, y por tanto, si había inflamación podíamos prometer que encontraríamos un antiinflamatorio más potente y menos tóxico (la boldina en alta concentración es tóxica)”, explica el investigador del CINV.
Con inhibidores como la boldina y otros existentes, que bloquean tanto los canales intercelulares como los hemicanales, el Dr. Sáez cuenta con una verdadera librería de moléculas que sirven como farmacóforos, es decir un grupo de moléculas que comparten características estructurales que les permiten ser reconocidas por un receptor. Considerando los avances en bioinformática y la publicación de la estructura a nivel atómico de los hemicanales por un grupo de científicos de Japón, parece cercana la posibilidad de obtener buenos bloqueadores específicos.
“Además, diseñamos un método que nos permite ver la efectividad de estas moléculas. En una mañana puedes tener 100 moléculas y durante esa misma jornada observar cuáles son los bloqueadores del hemicanal. Es un sistema de alta eficiencia para ver el efecto de las drogas en diferentes blancos moleculares, el cual nos permitió descubrir 8 de estas. Una de ellas, fue la que presentamos en una solicitud de patente junto al Dr. Carlos Lagos y la hemos estado usando en modelos animales de enfermedades humanas que no tienen tratamiento”, expone.
El blanco
Para desarrollar una terapia efectiva que sea aplicable y extrapolable a la clínica, el académico eligió enfermedades que aún no contaran con tratamiento, y si ya lo tenían, que este no cumpliera totalmente con las expectativas deseadas. Fue así como llegó a las distrofias musculares y a la epilepsia, entre otras.
“En la epilepsia, hay alrededor de un 30% de pacientes que no responden a ningún tipo de tratamiento, y si bien tiene la opción de la cirugía, esta no parece ser una solución muy inspiradora, ya que no está cubierta por el sistema de salud y además, no hay suficientes especialistas para cubrir tal área”, enfatiza.
En palabras del investigador, la epilepsia tiene un tremendo componente inflamatorio, el cual no ha sido considerado por la comunidad. “Por muchos años y basado principalmente en estudios en modelos experimentales de epilepsia aguda o crónica, se ha creído que revertiríamos totalmente el proceso, mas eso no es así. El problema primario no es neuronal, el problema en la epilepsia está vinculado con las glías inflamadas, las que a través de hemicanales, liberan mucho glutamato y ATP, los que finalmente hiperactivan a las neuronas”.
En resumen, para el investigador es importante dejar claro que el problema básico en algunas enfermedades crónicas, como la distrofia o la epilepsia, es la inflamación. El Dr. Sáez y su equipo han descubierto un nuevo blanco molecular y drogas que lo bloquean. En relación a este último aspecto, el profesional agrega que su deseo en los próximos años es lograr aplicaciones clínicas con un amplio grupo de drogas para varias de estas enfermedades.
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Periodista: Patricio Grunert Alarcón. ®
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