Las dietas ricas en azúcar, sal y grasas alteran la percepción del gusto y la preferencia por los alimentos, lo que contribuye a la obesidad y los trastornos metabólicos, pero se desconocen los mecanismos moleculares a través de los cuales esto ocurre. Aquí, mostramos que en respuesta a una dieta alta en azúcar, el regulador epigenético Polycomb Repressive Complex 2.1 (PRC2.1) reprograma persistentemente las neuronas sensoriales de las moscas Drosophila melanogaster para reducir la sensación dulce y promover la obesidad. En animales alimentados con alto contenido de azúcar, la unión de PRC2.1 a la cromatina de las neuronas gustativas dulces se redistribuye para reprimir una red transcripcional del desarrollo que modula la capacidad de respuesta de estas células a los estímulos dulces, reduciendo la sensación dulce. La mitad de estos cambios transcripcionales persisten a pesar de que los animales vuelven a una dieta de control, lo que provoca una disminución permanente del sabor dulce. Nuestros resultados descubren un nuevo mecanismo epigenético que, en respuesta al entorno dietético, regula la plasticidad neuronal y el comportamiento alimentario para promover la obesidad.